細胞死亡

  正如前文所述，人體內細胞的具體壽命可能存在著數小時至數十年之間的差異。事實上，細胞的死亡可能是由多種原因引起的。直接的創傷（如機械損傷），或極熱、極冷的刺激，均會對細胞產生直接的影響，導致細胞膜破裂或蛋白質變性。這些變化將不可逆轉地打破細胞的內在平衡狀態，導致細胞死亡。這有點像一個人突然遭受暴力而死亡，例如在交通事故或戰爭中喪生一般。在細胞中，這種死亡被稱為壞死。

  另一種更為有趣的細胞死亡現象是所有多細胞生物所必須經歷的過程。這一現象最初在發育生物學研究中所觀察到，但隨後人們發現，所有未能正常分裂的細胞均可能觸發這種「自殺通路」，從而及時制止「流氓」細胞持續性複製所帶來的威脅。這一現象被稱為程序性細胞死亡或「細胞凋亡」（apoptosis，源自希臘語，意為「落葉」），首次由阿伯丁大學的病理學家阿拉斯泰爾·庫里（Alastair Currie）、約翰·克爾（John Kerr）與安德魯·威利（Andrew Wylie）於20世紀70年代共同發現。他們通過電子顯微鏡觀察到導致細胞死亡的一系列特徵性變化。經過十多年的時間，「細胞凋亡是組織內細胞狀態維持的主要生物學機制」這一觀點才被廣泛接受。細胞凋亡不會觸發免疫反應（而壞死則可能會觸發），因為凋亡細胞的殘骸可被鄰近的健康細胞吸收（吞噬），也就是說，這些凋亡細胞內的物質均被有效地「回收」了。細胞凋亡在發育過程中常常會發生。例如，人類手指之間的帶狀組織、兩棲動物的尾巴均需要被去除，而昆蟲的變態發育過程也涉及了細胞凋亡。在發育過程中，不再被需要的細胞首先會開始萎縮，它們的表面會產生球狀突起的膜泡（如圖12a所示）。通過縮時顯微技術可以觀察到細胞凋亡是一個非常活躍的變化過程。在此期間，細胞表面就如同火山沸騰的泥漿池一般。而在細胞內部，細胞核內容物將全部瓦解，染色質聚集成特徵性緻密團塊（這也是凋亡細胞的特徵性外觀，如圖12c所示）， DNA也將斷裂成小的片段。

  圖12 細胞凋亡（程序性細胞死亡）

  a.在最初的時候，細胞表面會起泡；b.線粒體失去其內部結構；

  c.細胞核內容物聚集在一起；d.線粒體膜表面出現小孔

  當認識到凋亡是細胞死亡的普遍過程後，研究工作者便開始認真探索這一「細胞自殺」的過程究竟是如何啟動的。細胞凋亡包括兩條通路，通常取決於觸發來源究竟是外部因素還是內部因素。外源性細胞凋亡由外部信號所觸發，這些刺激信號能夠與細胞膜上的「死亡受體」相結合，進而引發細胞自殺。這種類型的細胞凋亡通常發生於免疫反應中，可作為一種細胞殺傷的手段。內源性細胞凋亡發生於胚胎發育過程中的特定階段，或可因DNA的廣泛破壞（例如電離輻射）而觸發。此外，DNA的複製受損也可以導致細胞凋亡，但值得慶幸的是，細胞內同時也存在DNA修復機制，可以通過校對質量控制系統及時發現可導致突變蛋白產生的致命錯誤。

  細胞自殺的機制

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  那麼細胞是如何結束自己生命的呢？其機制便在於線粒體。在尼克·萊恩（Nick Lane）的著作《能量、性與自殺：線粒體與生命的意義》中，萊恩將線粒體稱為「死亡天使」。當細胞凋亡發生時，最初的一些變化便發生於線粒體內膜上。凋亡所伴隨的異常生化活動可以導致線粒體內膜遭受破壞，從而出現穿孔現象（圖12b、12d所示）。此時，線粒體將通過膜上新形成的小孔向細胞質釋放出細胞色素c（一種對線粒體能量產生功能至關重要的蛋白），從而觸發細胞凋亡。有研究表明，將凋亡細胞的線粒體轉入至健康細胞中可導致細胞凋亡的產生，這一結果證實了線粒體在細胞凋亡中的重要作用。線粒體所釋放的細胞色素c可與細胞質中的其他幾種蛋白質結合，形成凋亡小體複合物，進而激活一連串的「劊子手蛋白酶」，它們不僅可以殺死細胞，還可以導致細胞核與細胞質的碎裂，便於其被鄰近細胞吞噬。

  鑑於內源性細胞死亡是發育進程中的一部分，這表示了凋亡基因存在的可能性。美國的鮑勃·霍羅維茨（Bob Horovitz）通過對秀麗隱杆線蟲的研究，發現了幾個與程序性細胞死亡相關的基因，因此與英國劍橋的約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）和雪梨·布倫納（Sydney Brenner）共同獲得了2002年諾貝爾獎。秀麗隱杆線蟲是一種被廣泛研究的線蟲。在發育過程中，秀麗隱杆線蟲的1090個細胞中有131個因細胞凋亡而消失。

  在這些「細胞死亡」基因中，有幾個是哺乳動物癌細胞中常常發生突變的基因，這證實了細胞凋亡是清除DNA受損細胞的重要機制。細胞死亡基因的突變將導致細胞凋亡受阻，從而使得DNA受損或突變的細胞異常發育並形成腫瘤。在大衛·萊恩（David Lane）19歲時，其父親因癌症而去世，因此萊恩一生致力於研究正常細胞發生癌變時所發生的變化。1979年，他發現了一種幾乎在所有癌細胞中都會發生失活或缺失的蛋白—— p53蛋白。如果功能正常的p53以正常的水平存在於分裂細胞中，且細胞發生了DNA損傷（或DNA複製出現了錯誤），那麼p53將會觸發細胞凋亡，或者啟動細胞衰老的通路，阻止分裂行為。因此，p53被稱為腫瘤抑制基因和「基因組的守護者」。凋亡與衰老細胞將被免疫細胞識別（請參閱下一章內容），並通過吞噬作用被清除。因此，即使在癌症晚期，恢復「p53反應」也可以產生強大的防禦作用，導致腫瘤體積縮小並阻止其進一步生長。但不幸的是，將正常的p53導入癌細胞中並非易事，一些分子生物學策略目前仍在研發中。通過基因療法來治療多種疾病的希望仍未真正實現，這是因為將基因及其產物以正確的數量和時間導入細胞中，同時規避嚴重副作用是一件極為困難的事情。截至2010年，美國食品與藥品管理局未批准通過任何基於p53的治療藥物；值得注意的是，中國在基於p53的治療研究中取得了重大的進展，一種名為「今又生」（Gendicine）的藥物已被批准用於頭頸癌的治療中。