幹細胞特性

  無論在何種組織中，成體幹細胞的數量通常都維持在一個相對較低的恆定水平。鑑於成體幹細胞具有活躍的分裂能力，這些細胞的失控將會對動植物造成致命的傷害。另一方面，每一個幹細胞都需要進行自我更新，並產生具有快速分裂與分化能力的子細胞——祖細胞，從而進一步產生大量細胞，以組成功能器官或組織。為了對骨髓中的類似現象進行解釋，雷·斯科菲爾德（Ray Schofield）提出了一個假設，即幹細胞聚集在一個特化的部位或龕中。幹細胞龕由一組細胞所構成，可以為幹細胞提供適宜的微環境（如圖17所示），類似於「大本營」的作用。幹細胞龕可以將幹細胞很好地保護起來，成為機體持續性組織再生的儲存庫，並通過調控幹細胞自我更新與分化之間的平衡，在其命運控制與數量維繫等方面起到至關重要的作用。在大多數情況下，位於幹細胞龕中的成體幹細胞處於休眠狀態，只有當細胞從微環境中接收到刺激信號時才會進行分裂。但目前關於這一信號的具體分子基礎仍不清楚。當幹細胞進行分裂後，子細胞中的其中一個將作為幹細胞繼續留在幹細胞龕中，而另一個子細胞將離開幹細胞龕並快速分裂分化形成成熟細胞。如果微環境受到進一步刺激，例如施加生長促進蛋白，則可以大大加快該過程的速度。幹細胞龕模型已經在部分系統（例如果蠅卵巢、植物子房以及哺乳動物的結腸隱窩）的幹細胞相關研究中得到了證實，但其是否適用於所有幹細胞仍不清楚。

  圖17 幹細胞龕的一個簡單模型

  龕中的細胞處於休眠狀態，直到其被特定刺激喚醒（目前尚未完全闡明）。完成分裂後，幹細胞龕只能容納一個子細胞，而其餘的細胞則成為祖細胞，繼續分裂並轉化形成大量完全分化的細胞

  成體幹細胞具有可塑性或轉分化的特性。簡單來說，這一特性是指某一類型的幹細胞可以在不同的條件下轉化為另一種細胞類型。例如，小鼠及人類的胚胎幹細胞、骨髓幹細胞、成體肝祖細胞以及其他幹細胞均可以產生成熟的肝細胞。在實驗室中通過將生長因子蛋白注入幹細胞中可以實現這一轉化過程。此外，將幹細胞移植至肝臟中也可誘導其增殖，在某些情況下甚至還可以改善肝功能。

  在胚胎中，一共存在三種原胚層細胞，包括外胚層（可產生神經系統、牙齒琺瑯質、頭髮和皮膚的角質細胞）、內胚層（可發育形成腸道、呼吸系統和膀胱）以及中胚層（可發育成骨骼、肌肉、結締組織、皮膚中間層、肝臟和骨髓）。令人驚訝的是，三種胚層中的細胞還可以產生理應來自不同譜系的成熟細胞。

  目前幹細胞轉分化的機制仍不清楚。幹細胞的分化命運一方面取決於分裂時的遺傳特徵，另一方面也取決於其所接收到的外部信號特點。如果接收的外部信號與其內在特徵不相符，幹細胞將改變其遺傳特徵並轉化為其他類型的細胞。由於細胞體積相對較小並且結構不夠分明，因此很難通過直觀的方式直接鑑別出真正的成體幹細胞。目前認為組織內存在兩個或多個幹細胞群體，這或許可以用來解釋幹細胞的可塑性特點。例如，成體幹細胞可以產生成熟細胞，而少數生殖幹細胞仍可以產生所有類型的細胞。此外，還存在另一個模型以解釋骨髓、毛囊與腸道中的幹細胞是如何在自我更新與分化之間保持平衡的。該模型提出幹細胞可以以兩種不同的狀態存在於機體內，其中一種為休眠態，此時細胞保留著完整的發育潛力；而另一種為活躍態，可以產生大量的分化細胞。休眠幹細胞與活躍幹細胞之間的平衡由多種發育信號蛋白所控制。這些蛋白最初在果蠅中被鑑定出來，但目前發現它們在所有動物細胞中均發揮著至關重要的作用。

  在正常的代謝活動（尤其是在DNA複製過程）中，如果遭受致癌化學物質、紫外線與輻射等環境因素的影響，細胞將會發生DNA損傷。據計算，每個細胞每天有多達100萬個分子可能遭受了損傷。細胞內存在著一系列方法來識別並修復這些受損的DNA。大多數DNA的改變不會對細胞造成損害，有一些甚至可能是我們個體差異的來源。但有些改變，例如DNA鏈的化學交聯或斷裂等，將會導致DNA分子結構的嚴重破壞，並對細胞存活產生影響。細胞內p53蛋白（在第3章中有所提及）可以識別到失敗的DNA修復過程，進而促使細胞進入永久休眠狀態（稱為衰老），或引起細胞凋亡。在缺乏p53反應的情況下，受損細胞可能會出現失控的細胞分裂行為，從而導致癌症的發生。

  所有動物細胞都有內在的衰老時鐘。在每個染色體的末端，有一種被稱為端粒的保護結構，該結構由TTAGGG的DNA重複序列組成。端粒可防止染色體末端融合，抑制環狀染色體的形成。細胞在每次進行分裂時，此序列的一或兩個拷貝將無法完成複製。因此，在經過多次分裂後，端粒的保護作用將開始消失。此時染色體末端將出現「磨損」，細胞也無法再次分裂。胚胎幹細胞通過產生端粒酶以對端粒的損傷進行修復，從而保證胚胎幹細胞在早期發育可以進行多次分裂而不受分裂次數的限制。在成年組織中，需要持續分裂的細胞（例如免疫細胞與器官特異性幹細胞）也存在表達水平較高的端粒酶，而在大多數其他類型細胞中，端粒酶的表達水平往往較低。此外，在迅速分裂的腫瘤細胞中，通常也可以檢測到高表達的端粒酶。

  位於植物生長尖端的幹細胞在其整個生命周期中都處於活躍狀態。對於某些樹木而言，其生命周期可能長達數世紀。在此期間，這些樹木將持續地暴露於可引起DNA損傷與突變的環境中。所有植物都具有對DNA損傷（無論來自輻射還是有毒化學物質）高度敏感的響應機制，並可及時發出誘導早期細胞死亡的信號。在小鼠骨髓幹細胞中，研究者也觀察到了類似的現象。在這些關鍵細胞群中所進化出的這種嚴格保持基因組完整性的方式，與正常的程序性細胞死亡完全不同。另一方面，許多哺乳動物組織中成體幹細胞的數量會隨著時間推移而減少，這可能是低水平DNA損傷所引起的。這將促使幹細胞進入休眠狀態，從而影響高齡動物的細胞分裂能力。幹細胞龕的數量也可能會隨著年齡增加而減少。而我們之所以會變老，一部分原因也正是因為在年輕時我們的幹細胞參與抑制了癌細胞的生長，這導致了幹細胞的衰老。