DNA是如何包裝的

  若想將一條長達1.5米的雙鏈DNA塞進一個直徑僅為其三萬分之一的球形細胞核中，很顯然，DNA必須以一種相當複雜的方式進行包裝（packaging）。在包裝這樣一條長鏈分子的同時，基因必須易於被其他分子接近，並且整條DNA分子能夠被完整複製，如此才能保證DNA能被正確複製，並且傳遞至每個子細胞中。在細胞分裂的過程中，原本彌散分布於細胞核內無法直接觀察到的DNA分子經過捲曲與超螺旋凝縮（condensation）過程形成了清晰可見的染色體，這是我們在遺傳學書籍中可以常常看到的圖像（如圖8c、8d、8e所示）。在染色體凝縮的過程中，核膜會瓦解，染色體被分配至每個子細胞中（詳見第4章內容）。隨後，每個子細胞會重新形成細胞核，而在此期間，剛性與棒狀的染色體將失去其獨立結構特性，重新解體併合並至子細胞的細胞核中。在非分裂時期（間期）中，染色體位於細胞核何處的問題在一個世紀後終於得到了答案，這要歸功於1969年喬·蓋爾（Joe Gall）與瑪麗-盧·帕杜（Mary-Lou Pardue）所研發的螢光原位雜交技術。染色體塗染是一種基於螢光原位雜交原理的技術，可通過多個螢光探針識別在間期細胞核內的單條染色體。染色體塗染的結果顯示，每條染色體在細胞核內均占據一片獨立區域，通常附著於核纖層，所有染色體約占細胞核空間的一半，而其餘的空間則被細胞核內其他成分，如核仁與卡哈爾體所填充（詳見下文）。細胞核的內容物並非靜止不動，而是會通過耗能作用，在長距離或短距離範圍內勻速流動。

  

  圖8 DNA與染色體

  a.裸露的DNA與核小體組成「串珠」結構；b.細胞核內的染色質纖維；c.一組人類染色體（稱為核型，karyotype）；d.最終凝縮過程中的染色體；e.人類中期染色體

  雖然DNA在原核生物中呈「裸露」狀，但在真核細胞中，它常常與其他分子相結合，並通過一系列步驟完成其包裝過程。人類的DNA首先與一組被稱為組蛋白的結構蛋白相結合。在包裝的第一階段，八個組蛋白分子將DNA進行兩次包裹，呈現出「串珠」狀的外觀，這一結構被稱為核小體（如圖8a所示）。隨後，相鄰的核小體通過與另一種H1組蛋白以鋸齒狀相互連接，形成了直徑為10納米的纖維。最後，該纖維進一步被扭成直徑為30納米的中空螺線管結構，即染色質。染色質是真核生物DNA經過包裝後所形成的標準結構（如圖8b所示），可進一步細分為兩種形式，分別為異染色質與常染色質。異染色質的包裝更為緊密，染色時呈現出較深的顏色，常常分布於細胞核內部邊緣區域（如圖7a所示）。異染色質中的大多數DNA具有重複了數千次的短核苷酸鹼基序列（重複DNA），很可能行使結構功能而非遺傳功能，將DNA錨定於細胞核內。與之相反，常染色質的凝縮程度相對較低，染色也相對較淺，但幾乎包含了DNA中所有的遺傳組分。當間期的染色體在分裂前進行最終的凝縮時，常染色質與異染色質將沿著染色體所在位置形成明暗交替的區塊，經染色後呈現出連續的明暗相間的條帶模式。這種縱向的條帶為我們提供了一個「路線圖」——不僅可以將某個基因準確定位於某條染色體上，還可以將其定位於該染色體的特定位置上。在染色體最終凝縮過程中，染色質將實現進一步環化、摺疊、捲曲與超螺旋，從而將總DNA長度大大減小，此時染色體中DNA的包裝比將達到10 000∶1（如圖8c、8d、8e所示）。我們可以通過以下類比來進行直觀感受：染色體DNA的摺疊就如同將一根橫跨足球場長度的跳繩摺疊至大約半英寸（1英寸=2.54厘米）長。最近的研究表明，人類最大的染色體（1號染色體）內含有2.46億個鹼基對的DNA，其序列的破壞與包括癌症、神經系統疾病和發育異常在內的350多種人類疾病密切相關。

  目前，人類已完成了基因組測序工作，因此可能會有人提出染色體本身可能已經變得不那麼重要，畢竟個體的DNA已經可以通過計算機進行分析，並與正常或異常的情況進行對比。但值得注意的是，直到撰寫本文的這一刻，地球上僅有7個人的DNA被完整測序。這些人包括DNA解碼的先驅克雷格·文特爾（Craig Venter）、詹姆斯·沃森、兩名韓國人、一名中國人、一名優魯巴人（來自奈及利亞部落中的一位成員）和一名白血病患者。在2003年，完成第一個人類基因組的測序費用約為5億美元，而最近一次檢測的費用也接近25萬美元。為了使測序成為切實可行的診斷程序，其成本需要控制在1000美元以內。隨著技術革新，這一目標很可能將在不久的將來得以實現[1]。然而，阻礙基因組應用於醫學的主要原因在於癌症、糖尿病或阿爾茨海默病等疾病總是與多種DNA變異相關，因此很難為藥物干預或診斷指標提供明確的靶標，從而限制了基於個人基因組的個性化醫療的發展（至少目前仍是如此）。最近，惠康基金會（Wellcome Foundation）公布了一項計劃，擬對包括健康人與罹患不同疾病的人群在內的1000名個體進行基因組測序，這將為我們帶來具有統計學意義的對比結果。